Terapia Epigenómica en Cardiopatía Isquémica

 Tema: 

Inhibidor de HDAC y HDAC: del cáncer a las enfermedades cardiovasculares

Mecanismo epigenómico tratado: 

Inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi) 

Cómo se lo hizo: 

Mediante la administración de fármacos

Resultados: 

Se a logrado reducir la lesión por isquémica y perfusión, mejorar la disfunción cardíaca y minimizar el tamaño del infarto.

Destacar que los HDACi suprimen eficazmente la proliferación de células del musculo liso vascular, que parece ser eficaz para prevenir la aterosclerosis.

Los inhibidores globales de HDAC, como la TSA, tienden a tener una respuesta doble: propiedades antiinflamatorias en concentraciones bajas pero efectos proinflamatorios en concentraciones altas.

Fuente: https://synapse.koreamed.org/articles/1074952

Técnicas de Edición de Ácidos Nucléicos en Cardiopatía Isquémica

Tipo de Edición: Ex vivo (somáticas)

Dirigido hacia: ADN/Genes del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), gen del factor de crecimiento fibroblástico (FGF), gen de la angiogenina, gen de (IL)-10 y IL-11

Dirigido por: 

DNA: Recombinación homologa

Órgano a tratar 

Tejido isquémico del corazón

Vía de administración

• Infusión intracoronaria: Se administran las células mediante el empleo de un catéter con balón, el cual se insufla durante la administración de las células.
• Inyección intramiocárdica: Inyección directa de las células en el tejido miocárdico
• Inyección transendocárdica: Se introduce una aguja especial a través de la válvula aórtica y se adosa a la pared endocárdica inyectando las células directamente

Resultados

Mejoró su función ventricular, tuvo recuperación en el movimiento de la región infartada así como disminución del volumen ventricular telesistólico, además de mejoría en el flujo de reserva coronario y mayor miocardio viable en la zona infartada. No hubo diferencia en respuesta inflamatoria o arritmias, y no se observaron eventos adversos

Los pacientes más jóvenes parecen tener mayor beneficio funcional tras la terapia celular. 

La mejoría funcional también parece aumentada en los pacientes con menor capacidad migratoria de las células infundidas.

Fuente: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1405-99402012000300005

Terapia Regenerativa en Cardiopatía Isquémica

Tipo de Stem Cell 

Células mononucleares derivadas de la Médula Ósea

Método de obtención

Antes se extraía directamente por punción de las crestas ilíacas, pero poco después su obtención se hizo de la sangre periférica, utilizando el factor estimulador de colonias de granulocitos (FEC-G), estas células se extraen por autodonación de sangre en un sistema cerrado de bolsas colectoras.

Vía de administración

Mediante inyecciones transendocárdicas de células mononucleadas de médula ósea.

Resultados a corto,mediano y largo plazo

Ha sido efectiva en modelos animales con neuropatía diabética o con extremidades isquémicas.
Los resultados en humanos aún están en fase de estudio, sin embargo, demostró mejoría de las lesiones tróficas, del índice tobillo-brazo y del control del dolor tras el tratamiento con ambas, aunque los resultados fueron mayores con el uso de las células obtenidas directamente por punción medular.

Fuente: https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumen.cgi?IDARTICULO=45675

Pruebas de Tamizaje y Confirmación de Cardiopatía Isquémica

Prueba de Tamizaje

En el Tamizaje Cardiovascular se realizan valoraciones de los síntomas que hagan pensar en problemas cardíacos como son los antecedentes personales y familiares que incrementan la posibilidad de padecer una alteración cardíaca oculta, el examen de los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca), el estudio del ritmo cardíaco y los pulsos periféricos; y por último, una prueba de esfuerzo electrocardiográfica.

El electrocardiograma de ejercicio tiene un alto valor predictivo negativo (aproximadamente 80%) y es valioso para descartar enfermedad de las arterias coronarias obstructiva y predecir sobrevida libre de eventos.

Prueba de Confirmación

Las técnicas de imagen más utilizadas son la ecocardiografía de estrés y la tomogammagrafía de perfusión miocárdica. Ambas se pueden utilizar en combinación con la ergometría convencional o con estrés farmacológico

La resonancia magnética (RM) se encuentra entre las técnicas de imagen más modernas. Se suele realizar con estrés farmacológico.

Fuente: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0120563317302516

              

Prueba de Secuenciación para Cardiopatía Isquémica

Con la implementación de la secuenciación masiva secuenciar el genoma de un individuo a partir de una cantidad mínima de ADN extraído de sangre o saliva.  Estas plataformas de secuenciación requieren una serie de procesos comunes: fragmentación del ADN, purificación,enriquecimiento, obtención de librerías, secuenciación y análisis bioinformático.

Las cardiopatías familiares pueden presentar diferentes patrones de herencia: autosómicas dominantes o recesivas,ligadas al X y de patrón matrilineal o mitocondrial.

En el caso de la CI, este tipo de estudios permite identificar variantes raras. Por ejemplo, se ha realizado un secuenciado al exoma y se han identificado variantes raras en los genes LDLR y APOA5 que se asocian con un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio y que apoyan de nuevo la relevancia del metabolismo lipídico (colesterol unido a lipoproteı´nas de baja densidad [cLDL] y triglicéridos). Otros estudios se han centrado en genes concretos y han identificado variantes raras relacionadas con la CI en genes que intervienen en el metabolismo lipídico como los genes APOC338, NPC1L139, SCARB140, ANGPTL4, LPL y SVEP141.

Fuente: 

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0300893217302087

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0120563318300391

Prueba PCR para Cardiopatía Isquémica

Se realizo una PCR-RFLP, que es la reacción en cadena de la polimerasa con enzimas de restricción. Todo con el fin de determinar la genotificación de una cardiopatía isquémica. se utilizaron cuatro polimorfismos:  G-174C y G-572C de la interleucina-6 y C-511T y C+3953T de la interleucina-1.

La obtención del ADN genómico se realizó mediante la extracción de sangre recogidas en tubos EDTA. El ADN fue cuantificado por espectrofotometría y diluido hasta una concentración de 20 ng/µL, posteriormente, las regiones que contienen el sitio polimórfico fueron amplificadas por PCR. 

• Los parámetros del ciclado para IL-1 fueron 94 °C por 3 minutos y luego 35 ciclos de 95 °C por 2 minutos, 53 °C por 1 minuto y 74 °C por 1 minuto, seguidos de una a extensión final a 72 °C por 5 min.
• Los parámetros del ciclado para IL-6 fueron 94 °C por 10 minutos y luego 35 ciclos de 95 °C por 1 minuto, 55 °C por 1 minuto 35 segundos y 72 °C por 1 minuto, seguidos de una a extensión final a 72 °C por 10 min.

 Finalmente los productos de amplificación fueron digeridos con enzimas de restricción específicos, luego separados por electroforesis horizontal en geles de agarosa y teñidos con Gel Stain.

Únicamente el polimorfismo G-174C de la interleucina-6 tuvo una asociación estadísticamente significativa con la cardiopatía isquémica generando un riesgo 4 veces superior de desarrollar esta enfermedad, mientras que los tres polimorfismos restantes no confieren riesgos.

Fuente: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=7072712

Alteraciones en la Epigenética de Cadiopatía Isquémica

La muerte súbita cardiovascular  (MSC) es causada en un 80% por cardiopatías isquémicas y ocurre de manera inesperada en las primeras seis horas de inicio de los síntomas.

Se ha demostrado que la  MSC se asocia a factores genéticos dados por los genes de susceptibilidad y predisposición, son muy heterogéneos y dependientes de modificaciones epigenéticas en su expresión. Estos efectos epigenéticos ambientales podrían verse marcadas en canalopatías y miocardiopatías las cuales han dado lugar a los llamados síndromes solapados. También se presentan cambios epigenéticos si una persona a sufrido un ataque al corazón.

La cardiopatía congénita que es de herencia multifactorial se puede asociar con estos factores genéticos y desencadenar taquicardia o fibrilación ventricular durante síndromes coronarios agudos. Pero a pesar de estas condicionantes genéticas, estas  no llegan a expresarse como enfermedad en muchos casos por interacciones epigenéticas endógenas o exógenas que dificultan el asesoramiento genético. 

 

Fuente: https://www.medigraphic.com/pdfs/corsalud/cor-2014/cors141f.pdf